《赤壁》中四位枭雄周瑜、诸葛亮、曹操、孙权，分别由梁朝伟、金城武、张丰毅、张震饰演。谈起饰演周瑜的感受，梁朝伟坦言“因为以前都是拍时装电影，这一次有机会拍中国的名著，非常兴奋”。他想给观众一个不同的周瑜，“我塑造的周瑜比较乐观、比较有幽默感，愿塑造出一个不太一样的有新鲜感的角色给观众。”

金城武称，为了塑造出诸葛亮运筹帷幄、决策千里的形象，他参考了《三国志》《三国演义》等不同版本的书籍，还把内地版电视剧《三国演义》研究了一番。谈起最终他赋予诸葛亮的特色，金城武却卖了个关子，让观众自己在电影中去领略。

由于《秦始皇》中的出色表现，张丰毅这个“皇帝”受到了肯定。在《赤壁》中饰演曹操，他表明了对该人物的看法，“我觉得原来对曹操的评价是‘治事之能臣，乱世之奸雄’，我更愿意将奸雄改成枭雄。”搞笑大王张震在谈起孙权时不失幽默本色，“我看过《三国》的相关资料后发现，孙权跟我自己还蛮像。因为他长得和一般人有点不一样。”

影片中的两位红颜——小乔和孙尚香，分别由林志玲、赵薇饰演。首次“触电”的林志玲对小乔的解读极为深刻：“她有许柔软，有许坚强，这个出发点应该都是源自于爱，她爱她的夫君，她爱她的亲人。我想如果心有了，什么就会有了。”相比较小乔的温婉，赵薇饰演的孙尚香就显得很有个性，赵薇表示：“我演的是一个比较活跃、比较冲动的女孩子。我可以做到巾帼不让须眉。”

此外，胡军、尤勇、侯军、佟大为、小宋佳等影视明星，分别在《赤壁》中饰演赵子龙、刘备、鲁肃、孙如才、丽姬等重要角色。他们所塑造的人物形象在导演吴宇森口中都可圈可点。